Quando Chuck Bartowski abre um e-mail com códigos referentes a segredos do governo americano, ele inconscientemente faz o "download" de toda uma base de dados sigilosos para o seu cérebro. Agora, o destino do mundo está nas mãos de um jovem que trabalha numa loja de computadores. Em vez de combater vírus de computador, ele vai ter de confrontar assassinos e terroristas internacionais. Com os segredos mais preciosos do governo na cabeça de Chuck, o Major John Casey, da Agência de Segurança Nacional, assume a responsabilidade de o proteger. A parceira dele é a melhor agente da CIA, e também a primeira mulher com quem Chuck sai em anos. Ao lado de Chuck estão o seu melhor amigo Morgan Grimes e a sua irmã Ellie, que sempre o apoia.